Kurkumiini tuletis J-147

J-147 ülevaated

Kurkumiin on polüfenool ning kurkumi ja ingveri aktiivne komponent. Kurkumiinil on paljude haiguste ravimisel palju tõestatud eeliseid, kuid selle halva võime tõttu vere-aju barjääri ületada on selged piirangud.

Põhimõtteliselt J147 (CAS:1146963-51-0) on kurkumiini ja tsükloheksüül-bisfenool A (CBA) derivaat, mis on tugev neurogeenne ja neuroprotektiivne ravim. See töötati välja vananemisega seotud neurodegeneratiivsete seisundite raviks. J147 võib läbida BBB aju (tugev) ja indutseerida neuronaalsete tüvirakkude produktsiooni.

Erinevalt praegustest Alzheimeri tõve jaoks heaks kiidetud ravimitest ei ole J147 atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor ega fosfodiesteraasi inhibiitor, kuid see suurendab lühiajalise raviga tunnetust.

Selles postituses arutame, kuidas kurkumiini derivaat J147 ravib Alzheimeri tõbe (AD), suurt depressiivset häiret (MDD) ja vananemisvastast ravi.

Siin on sisu:

  1. Lisateave J-147 töö (mehhanism) kohta
  2. Kiirvaate J-147 eelised
  3. J-147 ravib Alzheimeri tõbe (AD)
  4. J-147 Vananemisprobleemi ravimine
  5. J-147 Ravige rasket depressiivset häiret (MDD)
  6. Rohkem uuringuid J-147 kohta
  7. Kust osta J-147 pulbrit

Kurkumiini tuletis J-147

Lisateave J-147 töö (mehhanism) kohta

Kuni 2018. aastani püsis J-147 mõju rakule salapärane, kuni Salki Instituudi neurobioloogid mõistatuse dekodeerisid. Ravim toimib seondudes ATP süntaasiga. See mitokondriaalne valk moduleerib rakuenergia tootmist, kontrollides seega vananemisprotsessi. J-147 toidulisandi olemasolu inimese süsteemis hoiab ära vananemisega seotud toksilisuse, mis tuleneb düsfunktsionaalsetest mitokondritest ja ATP ületootmisest.

J-147 toimemehhanism suurendab ka erinevate neurotransmitterite, sealhulgas NGF ja BDNF taset. Lisaks mõjutab see beeta-amüloidi taset, mis on Alzheimeri tõve ja dementsusega patsientide seas alati kõrge. J-147 efektide hulka kuulub Alzheimeri tõve aeglustumine, mälupuuduse ennetamine ja neuronirakkude tootmise suurendamine.

 

Kiirvaate J-147 eelised

❶ Parandab mitokondrite funktsiooni ja pikaealisust

❷ Hoiab ära Alzheimeri tõve

❸ Parandab mälu

❹ Kasvab aju

❺ Kaitseb neuroneid

❻ Võib parandada diabeeti

❼ võitleb valu ja neuropaatiaga

❽ Võib parandada ärevust

 

J-147 maius Alzheimeri tõbi (AD)

J-147 ja AD: taust 

Praegu põhineb neurodegeneratiivsete haiguste peamine ravimite avastamise paradigma kõrge afiinsusega ligandidel üksikute haigusspetsiifiliste sihtmärkide jaoks. Alzheimeri tõve (AD) puhul on fookuses amüloid beeta peptiid (Ass), mis vahendab perekondlikku Alzheimeri tõve patoloogiat. Kuid arvestades, et vanus on AD suurim riskitegur, uurisime alternatiivset ravimite avastamise skeemi, mis põhineb efektiivsusel vanusega seotud patoloogiate mitmes rakukultuurimudelis, mitte ainult amüloidi ainevahetuse korral. Selle lähenemisviisi abil tegime kindlaks erakordselt tugeva, suukaudselt aktiivse neurotroofse molekuli, mis hõlbustab normaalsete näriliste mälu ja hoiab ära sünaptiliste valkude kadumise ja kognitiivse languse transgeenses AD-hiire mudelis.

Kurkumiini tuletis J-147

 

J 147 ja AD: eksperimentaalne tuletisanalüüs hiirtel

Sissejuhatus: Hoolimata aastatepikkustest uuringutest ei ole Alzheimeri tõve (surmaga lõppenud, vanusega seotud neurodegeneratiivse häire) jaoks haigust modifitseerivaid ravimeid. Potentsiaalsete ravimite skriinimine AD näriliste mudelites on tavaliselt enne patoloogia esinemist tuginenud ühendite testimisele, modelleerides seeläbi pigem haiguste ennetamist kui haiguste modifitseerimist. Pealegi ei kajasta see skriinimisviis AD-patsientide kliinilist esitust, mis võiks selgitada loommudelites kasulikuks tunnistatud ühendite kliinilistes uuringutes haigust modifitseerivateks ühenditeks muutmise ebaõnnestumist. AD-i eelkliinilises skriinimises on vaja selgelt paremat lähenemist.

MEETODID: Kliinilise olukorra täpsemaks kajastamiseks kasutasime alternatiivset sõelumisstrateegiat, mis hõlmas AD hiirte ravi haiguse staadiumis, kui patoloogia on juba kaugele arenenud. Vananenud (20-kuused) transgeensed AD-hiired (APP / swePS1DeltaE9) söödeti erakordselt tugeva, suu kaudu aktiivse, mälu parandava ja neurotroofse molekuliga nimega J147. J147 mõju mälule, amüloidi metabolismile ja neuroprotektiivsetele radadele analüüsimiseks kasutati kognitiivseid käitumuslikke analüüse, histoloogiat, ELISA-testi ja Western blot-analüüsi. J147 uuriti ka skopolamiini poolt indutseeritud mäluhäirete mudelis C57Bl / 6J hiirtel ja võrreldi seda donepesiiliga. Lisatud on ka üksikasjad J147 farmakoloogia ja ohutuse kohta.

TULEMUSED: Siin esitatud andmed näitavad, et J147 on võimeline kognitiivseid puudujääke päästma, kui seda manustatakse haiguse hilises staadiumis. J147 võime parandada vananenud AD-hiirte mälu on korrelatsioonis neurotroofsete tegurite NGF (närvikasvufaktor) ja BDNF (ajupõhine neurotroofne faktor) ning mitmete BDNF-tundlike valkude esilekutsumisega, mis on olulised õppimiseks ja mäluks. J147 ja donepesiili võrdlus skopolamiinimudelis näitas, et kuigi mõlemad ühendid olid lühiajalise mälu päästmisel võrreldavad, siis ruumimälu päästmisel oli J147 parem ning nende kahe kombinatsioon toimis kõige paremini kontekstuaalse ja kohandatud mälu jaoks.

 

Järeldus J-147 kohta AD jaoks

J147 on uus põnev ühend, mis on äärmiselt tugev, loomkatsetes ohutu ja suu kaudu aktiivne. J147 on potentsiaalne AD-teraapia tänu oma võimele pakkuda kohest toimet tunnetus kasuja see võib ka peatada ja võib-olla pöörduda sümptomaatiliste loomade haiguse progresseerumise poole, nagu on näidatud nendes uuringutes.

 

J-147 Vananemisprobleemi ravimine

J-147 ja Vananemisvastane: Taust 

J147-ga ravitud hiirtel oli parem mälu ja tunnetus, tervemad aju veresooned ja muud füsioloogilised omadused

"Esialgu oli ajendiks selle ravimi testimine uudses loomamudelis, mis sarnanes rohkem 99% -le Alzheimeri tõvest," ütleb Antonio Currais, professor David Schuberti Salki raku-neurobioloogia laboratooriumi liige. "Me ei ennustanud, et näeme selliseid Anti-vananemine efekti, kuid J147 pani vanad hiired paljude füsioloogiliste näitajate põhjal välja nägema nagu nad oleksid noored. " "Kuigi enamik viimase 20 aasta jooksul välja töötatud ravimeid on suunatud amüloidnaastude ladestumisele ajus (mis on haiguse tunnuseks), pole ükski neist kliinikus tõhusaks osutunud," ütleb Schubert.

Mitu aastat tagasi hakkasid Schubert ja tema kolleegid lähenema haiguse ravile uue nurga alt. Amüloidi sihtmärgi asemel otsustas labor nullida haiguse peamise riskiteguri - vanaduse. Kasutades rakupõhiseid ekraane vanadusega seotud aju toksilisuse vastu, sünteesisid nad J147.

Varem leidis meeskond, et J147 suudaks vältida ja isegi tagasi pöörata mälukaotust ja Alzheimeri patoloogiat hiirtel, kellel on kõige sagedamini kasutatava Alzheimeri tõve päriliku vormi versioon. Kuid see haigusvorm hõlmab ainult umbes 1% Alzheimeri tõvest. Kõigi teiste jaoks on vanadus peamine riskitegur, ütleb Schubert. Meeskond soovis uurida ravimikandidaadi mõju kiiresti vananevatele hiirtõugudele ja kogeda dementsuse versiooni, mis sarnaneb rohkem vanusega seotud inimese häirega.

Kurkumiini tuletis J-147

J-147 ja vananemisvastane: eksperimentaalne tuletisanalüüs hiirtel

Selles viimases töös kasutasid teadlased põhjalikku analüüside komplekti, et mõõta kõigi aju geenide, samuti üle 500 väikese molekuli, mis on seotud ainevahetusega kiiresti vananevate hiirte kolme rühma ajus ja veres. Kolme kiiresti vananevate hiirte rühma kuulus üks komplekt, mis oli noor, üks komplekt oli vana ja üks komplekt, mis oli vana, kuid toideti vanusega J147.

Vanad hiired, kes said J147, töötasid paremini mälu ja muude tunnetustestide abil ning näitasid ka tugevamaid motoorseid liikumisi. J147-ga ravitud hiirte ajus oli ka vähem Alzheimeri tõbe. Oluline on see, et kolme hiirerühma kohta kogutud andmete suure hulga tõttu oli võimalik näidata, et J147 toidetud vanade hiirte geeniekspressiooni ja ainevahetuse paljud aspektid olid väga sarnased noorte loomade omadega. Nende hulka kuulusid energia metabolismi suurenemise, aju põletiku vähenemise ja oksüdeeritud rasvhapete taseme ajus markerid.

Teine tähelepanuväärne mõju oli see, et J147 hoidis ära vere lekke vanade hiirte aju mikrokestadest. "Vigastatud veresooned on vananemise üldine tunnusjoon ja Alzheimeri tõves on see sageli palju hullem," ütleb Currais.

 

Järeldus vananemisprobleemi kohta J-147

J147 toidetud hiirtel oli suurenenud energia metabolism ja vähenenud aju põletik. Teadlased on leidnud, et Alzheimeri tõve vastu võitlemiseks mõeldud eksperimentaalsel ravimikandidaadil nimega J147 on palju ootamatuid vananemisvastane toime loomadel.

Salki instituudi meeskond näitas, et ravimikandidaat töötas hästi hiirte vananemismudelis, mida tavaliselt Alzheimeri tõve uuringutes ei kasutatud. Kui neid hiiri raviti J147-ga, oli neil parem mälu ja tunnetus, tervemad aju veresooned ja muud füsioloogilised omadused.

 

J-147 Ravige rasket depressiivset häiret (MDD)

J-147 ja MDD: taust

Raske depressiivne häire (MDD) on raske vaimne häire, mis on seotud monoamiini neurotransmitterite defitsiidiga, eriti 5-HT (5-hüdroksütrüptamiin, serotoniin) ja selle retseptorite kõrvalekalletega. Meie eelmine uuring soovitas ägedat ravi romaaniga kurkumiini derivaat J147 avaldas antidepressantilaadset toimet, suurendades aju tuletatud neurotroofse faktori (BDNF) taset hiirte hipokampuses. Käesolev uuring laiendas meie varasemaid tulemusi ja uuris J147 subakuutse ravi antidepressantide sarnaseid toimeid 3 päeva jooksul isastel ICR hiirtel ja selle võimalikku asjakohasust 5-HT1A ja 5-HT1B retseptorite ning allavoolu cAMP-BDNF signaalimise suhtes.

Kurkumiini tuletis J-147

J-147 ja MDD: eksperimentaalne tuletisanalüüs hiirtel

Meetodid: J147 manustati annustes 1, 3 ja 9 mg / kg (sondiga) 3 päeva ning fikseeritud ujumise ja saba suspensiooni testides (FST ja TST) anti-liikumatuse aeg registreeriti. Radioaktiivse ligandi seondumistesti kasutati J147 afiinsuse määramiseks 5-HT1A ja 5-HT1B retseptorite suhtes. Veelgi enam, 5-HT1A või 5-HT1B agonisti või selle antagonisti kasutati selleks, et teha kindlaks, milline 5-HT retseptori alatüüp on seotud J147 antidepressantilaadse toimega. Toimemehhanismi määramiseks mõõdeti ka allavoolu signaalimolekule, nagu cAMP, PKA, pCREB ja BDNF.

Tulemused: Tulemused näitasid, et J147 subakuutne ravi vähendas märkimisväärselt nii FST kui ka TST liikumatuse aega annusest sõltuvalt. J147 näitas hiirte kortikaalsest koest valmistatud 5-HT1A retseptori in vitro suurt afiinsust ja oli 5-HT1B retseptori suhtes vähem tugev. Need J147 toimed blokeeriti eeltöötlusega 5-HT1A antagonistiga NAD-299 ja võimendati 5-HT1A agonisti 8-OH-DPAT abil. 5-HT1B retseptori antagonist NAS-181 ei muutnud siiski märgatavalt J147 mõju depressioonilaadsele käitumisele. Veelgi enam, eeltöötlus NAD-299-ga blokeeris J147-indutseeritud cAMP, PKA, pCREB ja BDNF ekspressiooni suurenemise hipokampuses, samal ajal kui 8-OH-DPAT suurendas J147 mõju nende valkude ekspressioonile.

 

J-147 kohta järeldus raske depressiivse häire (MDD) kohta

Tulemused viitavad sellele, et J147 indutseerib 3-päevase raviperioodi jooksul kiireid antidepressantidele sarnaseid toimeid, põhjustamata ravimitaluvust. Neid mõjusid võib vahendada 5-HT1A-sõltuv cAMP / PKA / pCREB / BDNF signaalimine.

 

Rohkem uuringuid J-147 kohta

※ T-006: kuidas seda täiustatud alternatiivi J-147-le teha

※ J147 on fenüülhüdrasiid, mis on saadud looduslikust ühendist kurkumiinist.

※ J147 poolväärtusaeg on ajus 2.5 tundi, plasmas 1.5 tundi, inimese mikrosoomides 4.5 minutit ja hiire mikrosoomides <4 minutit.

※ Krooniline suukaudne ravi J147-ga kaitsis istmikunärvi diabeedi põhjustatud suure müeliseeritud kiudude juhtimiskiiruse aeglustumise eest, samal ajal kui J147 ühekordsed annused muutsid kiiresti ja ajutiselt väljakujunenud puutetundliku allodüünia.

※ J147 ravi reguleeris BACE-d allapoole, suurendades seeläbi APP-d (vale APP lõhustamine põhjustab lõpuks Aβ-d).

※ ATP süntaasi (ATP1A) mitokondriaalne alamühik (ATP5A), mis on varem vananemise kontekstis uuritud valgu J147 kõrge afiinsusega molekulaarne märklaud, pärsib ATP5a doosist sõltuvalt.

※ J147 taastas atsüülkarnitiinide taseme, mis viitab positiivsele mõjule mitokondrite dünaamikale.

※ NMDA retseptorites T-006 pärsib liigset Ca2 + sissevoolu.

※ T-006 omab selles süsteemis kaitsvat rolli nii MAPK / ERK raja pärssimise kui ka PI3-K / Akt raja taastamise kaudu.

※ Muud derivaadid, näiteks 3j (ditsüanovinüülasendatud J147 analoog), võivad pärssida β-amüloidpeptiidide oligomerisatsiooni ja virvendust ning kaitsta neuronirakke β-amüloidi poolt indutseeritud tsütotoksilisuse eest.

 

Kust osta J-147 pulbrit?

Selle nootroopse aine seaduslikkus on endiselt vaidluskontakt, kuid see ei takista teil seaduslikke tooteid hankimast. Lõppude lõpuks on käimas J-147 Alzheimeri tõve kliinilised uuringud. Pulbri saate osta veebipoodidest, kuna teil on privileeg võrrelda J-147 hindu erinevate müüjate vahel. Peaksite siiski ostma kehtivate tarnijate juurest sõltumatute laboratoorsete testidega.

Kui soovite mõnda Müüa J-147, registreeruge meie kaupluses. Pakume kvaliteedi kontrolli all arvukalt nootroopseid aineid. Saate osta hulgi või teha üksikuid oste sõltuvalt teie psühhoauto eesmärgist. Pange tähele, et J-147 hind on sõbralik ainult siis, kui ostate suurtes kogustes.

 

Viide

[1] Prior M jt. Neurotroofne ühend J147 muudab Alzheimeri tõve vanade hiirte kognitiivsed häired. Alzheimers Res Ther. 2013 14. mai; 5 (3): 25.

[2] Chen Q jt. Uudne neurotroofne ravim kognitiivsete funktsioonide ja Alzheimeri tõve raviks. PLoS Üks. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: igakülgne multoomika lähenemine vananemise ja dementsuse vahelise suhte mõistmiseks. Vananemine (Albany NY). 2015 november; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / vananemine. 100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: uudne kurkumiini derivaat diabeetilise neuropaatia raviks. Neurofarmakoloogia. 2018 veebruar; 129: 26–35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017, 6. november. [PubMed: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Petrascheck, D. Schubert

[6] Saalomon B (oktoober 2008). "Filamentne bakteriofaag kui uudne ravivahend Alzheimeri tõve raviks". Alzheimeri tõve ajakiri. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Wang M jt. [11C] J147 esimene süntees, uus potentsiaalne PET-aine Alzheimeri tõve kuvamiseks. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15. jaanuar; 23 (2): 524–7.

[8] Prior M jt. Neurogeense potentsiaali valimine Alzheimeri tõve ravimite avastamise alternatiivina. Alzheimeri tõbi. 2016 juuni; 12 (6): 678–86.

 

1 Meeldib
5838 Views

Võite ka nagu

Kommentaarid on suletud.