Vähivastased ravimid Acalabrutiniib: CLL / SLL / MCL-i ravi - AASraw
AASraw toodab lahtiselt kannabidiooli (CBD) pulbrit ja kanepi eeterlikku õli!

Vähivastased ravimid Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutiniibi taust
  2. Acalabrutinib ülevaated
  3. Acalabrutiniibi ravi (kasutatakse)
  4. Atsalabrutiniibi toimemehhanism
  5. Millised on Acalabrutiniibi võimalikud kõrvaltoimed?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Uuringud: Acalabrutiniib kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (CLL) ravimisel

 

Acalabrutiniibi taust

Siiani on acalabrutiniibi kasutatud uuringutes, kus uuriti muu hulgas B-All'i, müelofibroosi, munasarjavähi, hulgimüeloomi ja Hodgkini lümfoomi ravi.

Alates 31. oktoobrist 2017 kiitis FDA heaks Astra Zeneca suukaudselt manustatud Calquence'i (acalabrutiniib). See Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor on näidustatud kroonilise lümfotsütaarse leukeemia, väikese lümfotsütaarse lümfoomi ja mantlirakk-lümfoomiga (MCL) täiskasvanud patsientide raviks, kes on juba vähemalt ühte eelnevat ravi saanud.

Tuntud ka kui AKV-196, peetakse acalabrutiniibi ka teise põlvkonna BTK inhibiitoriteks, kuna see oli ratsionaalselt kavandatud tugevamaks ja selektiivsemaks kui ibrutiniib, eeldades, et teoreetiliselt eeldatakse vähem kahjulikke mõjusid kõrvalseisjate miinimumini viidud eesmärkidele peale BTK.

Sellegipoolest kiideti acalabrutiniib heaks FDA kiirendatud heakskiidutee alusel, mis põhineb üldisel ravivastuse määral ja hõlbustab varasemat heakskiitu ravimitele, mis ravivad tõsiseid haigusi või täidavad rahuldamata meditsiinilist vajadust asendusnäitaja põhjal. Akalabrutiniibi praegu aktsepteeritud näidustuse jätkuv heakskiitmine võib hiljem sõltuda konfimimatsiooniuuringute kliinilise kasu pidevast kontrollimisest ja kirjeldamisest.

Lisaks andis FDA sellele ravimile prioriteetse ülevaate ja läbimurre nimetused. Samuti sai ravim harva kasutatavate ravimite nimetuse, mis pakub stiimuleid haruldaste haiguste ravimite väljatöötamise abistamiseks ja ergutamiseks. Praegu on käimas või on lõpule viidud rohkem kui 35 kliinilist uuringut 40 riigis, kus on üle 2500 patsiendi, seoses täiendavate uuringutega akalabrutiniibi 5 terapeutilise kasutamise paremaks mõistmiseks ja laiendamiseks.

 

Acalabrutiniib Arvustused

Acalabrutiniib (CAS:1420477-60-6), mida USA-s ja Kanadas turustatakse kaubanime Calquence® all, on Brutoni türosiinikinaasi (BTK) teise põlvkonna väikeste molekulide inhibiitor. Suukaudsel manustamisel seondub acalabrutiniib BTK aktiivsusega ja pärsib see pöördumatult, mis hoiab ära nii B-rakkude aktiveerimise kui ka B-rakkude vahendatud signaaliülekande. See tegevus viib BTK üleekspresseerivate pahaloomuliste B-rakkude kasvu pärssimisele. BTK on vajalik B-rakkude signaalimiseks, mängib võtmerolli B-rakkude küpsemisel ja on üleekspresseeritud paljude B-rakkude pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas CLL / SLL korral. BTK ekspressioon kasvajarakkudes on seotud suurenenud proliferatsiooni ja ellujäämisega. Teise põlvkonna BTK inhibiitorina loodi akalabrutiniib, et maksimeerida mõju BTK-le ja minimeerida sihtmärkide välist aktiivsust TEC-le (Tec Protein Tyrosine kinaas), EGFR-le (epidermise kasvufaktori retseptor) ja ITK-le (interleukiin-2-indutseeritav T rakukinaas). Esimese põlvkonna BTK inhibiitoril ibrutiniibil (Imbruvica) puudub see spetsiifilisus, mis põhjustab kõrvaltoimete suurema esinemissageduse. Lisaks CLL / SLL-ile on acalabrutiniib heaks kiidetud mantlirakkude lümfoomi (MCL) vastu. Riikliku vähikeskuste võrgustiku (NCCN) suunistes on aklabrutiniib koos obinituzumabiga või ilma, mis on CLL / SLL esmavaliku ravim ning samuti sobiv retsidiivse või refraktaarse (R / R) KLL korral.

 

Acalabrutiniib Ravi (kasutatakse)

Atsalabrutiniibi kasutatakse mantelrakulise lümfoomiga (MCL; kiiresti kasvav vähk, mis algab immuunsüsteemi rakkudest) inimeste raviks, keda on juba ravitud vähemalt ühe muu keemiaraviga.

Atsalabrutiniibi kasutatakse raviks eraldi või koos obinutuzumabi (Gazyva) ravimiga krooniline lümfotsütaarne leukeemia (CLL; vähi tüüp, mis algab valgetest verelibledest) ja väike lümfotsüütiline lümfoom (SLL: teatud tüüpi vähk mis algab valgetest verelibledest).

Atsalabrutiniib kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse kinaasi inhibiitoriteks. See toimib blokeerides ebanormaalse valgu toimet, mis annab märku vähirakkude paljunemisest. See aitab peatada vähirakkude levikut.

 

Acalabrutiniib Mehhanism Of Action

Mantlirakuline lümfoom (MCL) on harvaesinev, kuid agressiivne halva prognoosiga B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom (NHL). Seejärel on retsidiiv MCL-ga patsientidel tavaline ja tähistab lõpuks haiguse progresseerumist.

Lümfoom tekib siis, kui immuunsüsteemi lümfotsüüdid kasvavad ja paljunevad kontrollimatult. Sellised vähkkasvajaga seotud lümfotsüüdid võivad levida paljudesse kehaosadesse, sealhulgas lümfisõlmedesse, põrna, luuüdi, verd ja muudesse organitesse, kus nad võivad paljuneda ja moodustada kasvajaks nimetatava (d) massi (d). Üks peamisi lümfotsüütide liike, mis võivad areneda vähkkasvaja lümfoomideks, on keha enda B-lümfotsüüdid (B-rakud).

Brutoni türosiini kinaas (BTK) on B-raku antigeeni retseptori ja tsütokiini retseptori radade signaalimolekul. Selline BTK signaalimine põhjustab B-rakkude proliferatsiooniks, kaubitsemiseks, kemotaksiseks ja adhesiooniks vajalike radade aktiveerimise.

Atsalabrutiniib on BTK väikese molekuli inhibiitor. Nii akalabrutiniib kui ka selle aktiivne metaboliit ACP-5862 moodustavad kovalentse sideme tsüsteiinijäägiga (Cys481) BTK aktiivses kohas, mis pärsib BTK ensümaatilist aktiivsust. Selle tulemusena pärsib acalabrutiniib BTK vahendatud allavoolu aktivatsiooni signaalvalgud CD86 ja CD69, mis lõppkokkuvõttes pärsib pahaloomulise B-raku proliferatsiooni ja ellujäämist.

Kui ibrutiniibi peetakse tavaliselt oma klassi esimeseks BTK inhibiitoriks, siis acalabrutiniibi peetakse teise põlvkonna BTK inhibiitoriteks peamiselt seetõttu, et see demonstreerib BTK suuremat selektiivsust ja sihipärase aktiivsuse pärssimist, omades samal ajal palju suuremat IC50 või muul viisil praktiliselt mitte inhibeerides kinaasi aktiivsused ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC ja YES1.

Tegelikult kavandati akalabrutiniib ratsionaalselt tugevamaks ja selektiivsemaks kui ibrutiniib, näidates samal ajal vähem kahjulikke mõjusid - teoreetiliselt - ravimi minimeeritud kõrvaltoimete tõttu.

AASraw on Acalabrutinibi professionaalne tootja.

Hinnapakkumise teabe saamiseks klõpsake siin: Kontaktid meid

 

Millised on Acalabrutiniibi võimalikud kõrvaltoimed?

Atsalabrutiniib võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas:

Ravi ajal Acalabrutiniibiga võivad tekkida tõsised infektsioonid, mis võivad põhjustada surma. Teie tervishoiuteenuse osutaja võib välja kirjutada teatud ravimeid, kui teil on suurem nakkushaiguste oht. Öelge kohe oma tervishoiuteenuse osutajale, kui teil on infektsiooni nähte või sümptomeid, sealhulgas palavik, külmavärinad või gripilaadsed sümptomid.

Veritsusprobleeme (verejooks) võib tekkida Acalabrutinib-ravi ajal ja need võivad olla tõsised ja põhjustada surma. Teie verejooksu oht võib suureneda, kui võtate ka verevedeldajaid. Öelge oma tervishoiuteenuse osutajale, kui teil on verejooksu märke või sümptomeid, sealhulgas veri väljaheites või must väljaheide (näeb välja nagu tõrv), roosa või pruun uriin, ootamatu verejooks või tõsine verejooks või te ei saa kontrolli all, oksendate verd või oksendate, näeb välja nagu kohvipaks, vere või verehüüvete köha, pearinglus, nõrkus, segasus, kõne muutused, pikaajaline peavalu või verevalumid või punased või lillad nahajäljed

Vererakkude arvu vähenemine. Vererakkude (valgete vereliblede, trombotsüütide ja punaste vereliblede) vähenemine on Acalabrutiniibi puhul tavaline, kuid võib olla ka tõsine. Teie tervishoiuteenuse osutaja peaks Acalabrutinib-ravi ajal tegema vereanalüüse, et teie verepilti regulaarselt kontrollida.

Teised primaarsed vähid. Acalabrutiniibi ravi ajal on inimestel esinenud uusi vähkkasvajaid, sealhulgas naha või muude organite vähkkasvajaid. Teie tervishoiuteenuse osutaja kontrollib teid Acalabrutinib-ravi ajal nahavähkide suhtes. Kasutage päikesekaitset, kui olete väljas päikesevalguse käes.

Acalabrutiniibiga ravitud inimestel on esinenud südamerütmihäireid (kodade virvendus ja kodade laperdus). Öelge oma tervishoiuteenuse osutajale, kui teil on mõni järgmistest sümptomitest: kiire või ebaregulaarne südamelöök, pearinglus, minestustunne, ebamugavustunne rinnus või õhupuudus

Acalabrutiniibi kõige sagedasemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad peavalu, kõhulahtisus, lihas- ja liigesevalu, ülemiste hingamisteede infektsioon ja verevalumid.

Need ei ole kõik Acalabrutinibi võimalikud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete kohta pöörduge arsti poole. Kõrvaltoimetest võite FDA-le teatada numbril 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutiniib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutiniib

BTK mängib võtmerolli B-raku retseptori signaalirajal; acalabrutiniib seondub pöördumatult BTK-ga ja pärsib selle aktiivsust. Ravim loodi potentsiaalselt selektiivsema BTK inhibiitorina, püüdes leevendada mõnda ravi piiravat toksilisust, mida sageli täheldatakse ibrutiniib. Dr Browni sõnul on "Acalabrutiniib BTK inhibiitor, mis on valitud kaasuvate haiguste, eriti südamehaigustega inimestele."

Efektiivsuse andmed näevad acalabrutiniibi ja ibrutiniibi vahel sarnased, ehkki ibrutiniibi jälgimine on pikem, jätkas dr Brown. Seetõttu seisneb peamine erinevus ravimite vahel nende kõrvaltoimete profiilides. Vanematel patsientidel on ibrutiniib halvemini talutav ja seda seostatakse kodade virvendusarütmia ja hüpertensiooniga. "Atsalabrutiniib on palju paremini talutav [kui ibrutiniib], seega kasutan seda eelistatavalt, eriti vanemate patsientide puhul," ütles ta.

Ravimi heakskiit CLL-is, mis anti välja 2019. aasta novembris, põhines ohutus- ja efektiivsusandmetel ELEVATE-TN uuringus, mis hõlmas varem ravimata KLL-i ja ASCENDi uuringut retsidiivse või refraktaarse KLL-ga patsientidel. Mõlemas uuringus kasutati acalabrutiniibi näitas paremat progressioonivaba elulemust võrreldes tavapärase raviga ja soodsa talutavuse profiiliga. Täpsemalt vähendas ELEVATE-TN uuringus akalabrutiniib koos obinutuzumabiga ja monoteraapiana haiguse progresseerumise või surma riski vastavalt 90% ja 80%.

"Tolerantsus on endiselt probleem KLL praegusel ravimaastikul, mis võib vajada pidevat ravi paljude aastate jooksul," ütles Willamette Valley teadusdirektor Jeff Sharman. vähk Instituut, USA Onkoloogiavõrgustiku hematoloogiauuringute meditsiinidirektor ja ELEVATE-TN uuringu juhtiv autor pressiteate vahendusel. "ELEVATE-TN ja ASCEND uuringutes, milles võrreldi [acalabrutiniibi] ja tavaliselt kasutatavaid raviskeeme, näitas [acalabrutiniib] kliiniliselt olulist paranemist progressioonivaba elulemus patsientidel mitmel juhul, säilitades samas selle soodsa talutavuse ja ohutusprofiili.

 

Teadusuuringud: Acalabrutiniib Ravi kohta Krooniline lümfotsütaarne leukeemia (CLL)  

(1) Krooniline lümfotsütaarne leukeemia (CLL)

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia (CLL), kõige levinum täiskasvanute leukeemia, on kloonne neoplasm, mis koosneb monomorfsetest väikestest küpsetest B-rakkudest, mis ekspresseerivad CD5 ja CD23. KLL-i maastik on viimastel aastatel dramaatiliselt muutunud. Ravimid, mis on suunatud B-raku antigeeni retseptori (BCR) raja valkudele, nagu ibrutiniib, on näidanud progressioonivaba ja üldise elulemuse paranemist, sealhulgas kõrge riskiga haigusega patsientidel. Kuigi need ravimid on KLL-ga patsientide raviparadigmas murrangulisi muutnud, võib ibrutiniibi ekspositsioon ja intensiivsus olla piiratud kõrvaltoimete profiili ja raviga seotud toksilisuse tõttu. Efektiivsuse maksimeerimiseks töötati välja teise põlvkonna ja selektiivsem Brutoni türosiinikinaasi (BTK) inhibiitor Acalabrutiniib, et minimeerida ibrutiniibiga seotud kõrvaltoimeid, mis oletati olevat sekundaarsed ibrutiniibi sihtmärgiväliste mõjude suhtes. Selles ülevaates võetakse kokku areng, prekliiniline hindamine ja peamised kliinilised uuringud, mis on näidanud acalabrutiniibi efektiivsust ja toksilisust KLL-is.

 

(2) Atsalabrutiniibi prekliinilised uuringud CLL-is

Mitmed prekliinilised uuringud näitasid acalabrutiniibi efektiivsust BTK inhibeerimisel. Inimese täisverega testimisel oli atsalabrutiniibil ibrutiniibiga võrreldes võrdne potentsiaalne BTK inhibeerimine. Leiti, et ibrutiniib põhjustab aklabrutiniibiga võrreldes CLL-rakkude suurenenud apoptoosi, mida võib seletada ibrutiniibi sihtmärgiväliste mõjudega. Atsalabrutiniibil oli vähem mõju tervislikele T-rakkudele, tõenäoliselt selle selektiivsuse tõttu, võrreldes ibrutiniibiga.

Atsalabrutiniibi kasvajavastast toimet hinnati hiire kahes CLL-mudelis: TCL1 adoptiivses ülekandemudelis ja ksenograftitud inimese CLL-mudelis. Näidati, et atsalabrutiniib pärsib BCR signaaliülekannet ja ravi acalabrutiniibiga oli seotud elulemuse olulise suurenemisega võrreldes ravimata hiirtega (mediaan 81 päeva vs 59 päeva, p = 0.02). Atsalabrutiniib põhjustas ka proliferatiivsete rakkude ja kogu kasvajakoormuse vähenemist põrnas.

Samuti on hinnatud atsalabrutiniibi koostoimeid anti-CD20 monoklonaalsete antikehadega. Ibrutiniib võib häirida mitut CD20-vastaste antikehade toimemehhanismi, mis pärsivad spetsiifiliselt antikehadest sõltuvat rakulist tsütotoksilisust ja fagotsütoosi, mis võib vähendada nende kasvajavastast toimet. Golay jt hindasid akalabrutiniibi mõju antikehadest sõltuvale rakulisele tsütotoksilisusele ja fagotsütoosile ja leidis, et see ei seganud neid protsesse, tõenäoliselt akalabrutiniibi minimaalse sihtmärgivälise mõju tõttu. Kuigi akalabrutiniibi kombinatsiooni anti-CD20 monoklonaalse antikehaga pole in vivo mudelis uuritud, Käimas on või on lõpetatud 2 uuringut, mis näitavad acalabrutiniibi efektiivsust kombinatsioonis anti-CD3 monoklonaalse antikehaga.

Teisi acalabrutiniibi kombinatsioone on uuritud nii in vitro kui ka in vivo mudelites. Acalabrutiniib kombineeriti hiire CLL-i mudelis PI3Kdelta inhibiitoriga (ACP-319) ja näitas kasvaja proliferatsiooni, NF-KB signaaliülekande ning BCL-xL ja MCL-1 ekspressiooni suuremat vähenemist võrreldes monoteraapiaga. kliinilises uuringus mitteosalenud patsiente raviti akalabrutiniibi ja venetoklaksiga. Sel kombinatsioonil oli apoptoos suurenenud, võrreldes ainult kummagi ravimiga, mis viitab ibrutiniibi ja venetoklaksiga sarnanevale sünergistlikule seosele. Järgmine in vivo katse näitas nii acalabrutiniibi kui ka venetoklaksiga ravitud hiirte pikaajalist elulemust, võrreldes kumbagi ravimiga eraldi.

 

(3) Järeldused

Kokkuvõtteks võib öelda, et kirjeldatud uuringud näitavad, et akalabrutiniibil on CLL-i ravis märkimisväärne efektiivsus, nii ravivaba kui ka retsidiivne refraktaarne. On ebaselge, kas efektiivsus on ibrutiniibiga samaväärne või parem, ning uuringuid jätkatakse, et neid aineid veelgi võrrelda. Kuigi klassikalised BTK-ga seotud toksilisused, nagu verejooks või kodade virvendusarütmia, on suhteliselt harvad, acalabrutiniib sellel on ainulaadne AE profiil, eriti peavalu, mis nõuab hoolikat jälgimist ja juhtimise asjatundlikkust. Käimasolevate uuringute andmed, milles hinnati kombinatsioone acalabrutiniibiga, aitavad selle rolli CLL-i ravimisel täpsemalt määratleda. Lõpuks, FDA heakskiidul aitab reaalne kogemus acalabrutiniibiga toksilisuse profiili täpsemalt määratleda.

AASraw on Acalabrutinibi professionaalne tootja.

Hinnapakkumise teabe saamiseks klõpsake siin: Kontaktid meid

 

Viide

[1] USA Toidu- ja Ravimiamet. Projekt Orbis: FDA kiitis heaks acalabrutiniibi CLL ja SLL jaoks. Saadaval aadressil https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Kasutatud 29. aprillil 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM jt. ELEVATE-TN: 3. faasi uuring acalabrutiniibi kombinatsioonis obinutuzumabiga või monoteraapiaga vs obinutuzumab pluss klorambutsiil patsientidel, kellel oli varem ravi mittesaanud krooniline lümfoidne leukeemia. Veri 2019; 134 (lisa 1): 31.

[3] AstraZeneca pressiteade. USA-s heaks kiidetud kalentsus kroonilise lümfoidse leukeemiaga täiskasvanud patsientidele. Saadaval aadressil https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukeemia-21112019.html. Kasutatud 29. aprillil 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R jt. Obinutuzumab pluss klorambutsiil CLL-i ja samaaegselt esinevate seisunditega patsientidel. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B jt. Randomiseeritud teise faasi uuring, milles võrreldi acalabrutiniibi obinutuzumabiga või ilma, kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (KLL) või väikese lümfotsütaarse lümfoomiga (SLL) kõrge riskiga patsientide ravis. Veri. 2; 2019 (Lisa_134): 1. doi: 4306 / veri-10.1182-2019.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J jt. Acalabrutiniibi farmakodünaamiline hindamine kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (KLL) ägenenud / refraktaarsetel ja varem ravi mittesaanud patsientidel faasi 1/2 uuringus ACE-CL-001. Veri. 2017; 130 (1. täiendus): 1741. doi: 10.1182 / veri. V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S jt. Ibrutiniib versus ofatumumab varem ravitud kroonilise lümfoidleukeemia korral. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS jt. Brutoni türosiinikinaasi (BTK) funktsioon on oluline kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (CLL) tekkeks ja laienemiseks. Veri. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / veri-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Krooniline lümfotsütaarne leukeemia. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C jt. Esmavaliku ibrutiniibravi püsiv efektiivsus ja üksikasjalik kliiniline jälgimine kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga eakatel patsientidel: RESONATE-3 pikendatud 2. faasi tulemused. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU jt. Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitor ACP-196 demonstreerib kliinilist toimet kroonilise lümfoidse leukeemia kahes hiiremudelis. Veri. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / veri. V126.23.2920.2920.

 

 

1 Meeldib
2059 Views

Võite ka nagu

Kommentaarid on suletud.